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[转]中药研发应建立自身的标准

中药研发应建立自身的标准
作者   李其禄
国家新药审评中心制定的有关新药开发文件及技术要求规定,不论经方、古方、新方,都按照西药的方法和要求找化学成分(活性成分)。这些规定是否符合我国国情,对中医药的发展是利还是弊,可从以下几个方面进行讨论。
中药开发的三大误区
目前,对中药开发的认知上存在不少误区。一是对接轨的曲解。片面地理解为只有按照西药研制的方法达到了国际标准才叫与世界接轨,却忽视了不管什么样的标准都是由人来制定的。国际上至今还没有中药标准,作为中医药发源地的中国,理应承担起制定中药标准的重任。那时才会真正体会到,原来与世界接轨并不是一边倒,而是双向对接。第二个误区是只看到西药研制方法——模式生物研究美好的一边,却忽视了研制经费昂贵、有很大的局限性的另一边。即以癌症为例,模式生物研究是把人类癌细胞放进培养皿培养,然后移植到实验小鼠身上使肿瘤生长,进而试用各种药物,找出能够治疗人类癌症的药物。但能治小鼠身上异种移植癌的药物,大多治不了实际癌症患者的肿瘤。三是过分地看重国际贸易额,常把份额太低看成中医药现代化、国际化“化”得不够的衡量标准。但现实是国际贸易所说的中药并未挤入世界医药的主流队伍,尽管一味地去迎合人家的口味,人家还是把它打入了治病的“另类”,也就是说,不管中药国际贸易额有多高,它在西方人的眼里,还只是一个次等“公民”。我相信大家都不会承认这就是中医药现代化、国际化所要追求的真正目标。
中药服务对象应以本国国民为主
虽说科学无国界,可是各国特别是国立的医疗机构,主要是为本国国民服务的。我国的公立医疗机构不仅占绝对多数,且含有一定的福利成份,服务对象更应以我国的公民为主。防病治病离不开药物,中药是其构成之一,服务对象自然以13亿中国人为主,也就是说,中药的开发首先要根据我国国情而从13亿人口的医疗健康考虑。
我国是发展中国家,人均收入仍很低,广大农民的医疗保健更是一个棘手问题,有病治不起、因病致贫的现象经常发生。中药素有简、便、验、廉之称,很适合我国特别是广大农村的医药消费者。中医药现代化、国际化,其出发点无疑是好的,但是如果忽略了中国国情,忘记了服务对象,违背了中医药的研发规律,当然也就无法产出中国大多数人急需的简、便、验、廉药品。以西药方法研发出的中药,价钱几倍地上升,普通老百姓很难吃得起。一篇题《这还叫中药吗》的结尾说得好:“且不说借用国外管西药的方式管理中药,是否符合中药的规律和我国的国情,一个最浅显的道理谁都明白,‘羊毛出在羊身上’,企业是要讲成本的,花出去的钱得收回来。到那时,老百姓还吃得起中药吗?没人吃中药了,中医还能存在吗?想到此,我不得不为中药乃至中医的前途担忧了。”
中药研发欲速则不达
中医强调整体观念,讲究理、法、方、药一脉相承。想从某一方单独变革,都会打破一脉相承的整体关系,都是将医与药分离,很难行得通。许许多多疗效卓著、历代承传的名方名药,就是历代的医学家根据临床需要而按照中药药理与组方原则制订的。任何一位真正称职的中医师,都会根据临床需要随时随地开出新药方,直接应用于病人。疗效好又能重复的便会流传下来,或制成成药,可以说,某些成药走向社会的“审批权”就掌握在医生手里。
西药容易产生耐药性,新药产生耐药性的周期越来越短,成本越来越高,形成恶性循环。青霉素从发明至今的80多年中使用剂量增加了上百倍。中药应用了5000年,并没有产生耐药性而被淘汰。奥妙在哪里?答案很简单:①老祖宗已用尝百草的人体“试验”掌握了药物的性能、功效与毒性,将它们分为上、中、下三品,并由此而制订出如何对付毒性的处方规则。②整体治疗思想和复方的应用。③西药是纯而又纯的单体,结构虽清楚,作用靶点却单一,偏离靶点、矫枉过正对人体都是有害的。细菌、病毒之所以轻易就有了对抗西药的本领,正因为它是纯而又纯的单体与作用靶点单一。
有人想把中药的研发当作突破口来改造中医药,使之“科学化”。岂不知,以西药研发的方法与要求研发中药,就等于用制砖的模型来制瓦片,不管主观愿望多么美好,不管制作多么努力,最终制出的仍然是砖块。之所以说用中药的原料以西药方法研发出的新药不能再称之为中药,主要是它改变了中药原有的寒热温凉的属于与归经性能,已不能再按中医的理论指导临床应用。
中医药现代化、国际化当然要搞,但绝不能脱离中国国情,不能违背中医药的自身规律。欲速则不达,拔苗助长有害无益。
复方难进新药开法的大门
据报导:韩国人利用高科技手段和资金优势,花了1000多万元,把我国的牛黄清心丸制成改进型口服液和微胶囊,并在我国申请了专利。对此不少人发表感慨,一是感慨我们的法律保护意识不够,中药专利的申请少得可怜,二则感慨我们企业的高科技设备及资金不如人,把它视为我国中药占国际贸易市场份额不高的原因。这些感慨虽说都有理,却没有仔细想一想,韩国人既然在高科技与资金方面占优势,为什么不在单味中草药中提取活性成份,偏偏要在复方上动脑筋?我国中药专利申请太少,除了法律意识淡薄外还有没有政策上的原因?
众所周知,新颖性、创造性、实用性是专利的必备条件。已公开的中药处方失去了新颖性,除非像牛黄清心丸那样花大价钱改进剂型才能申请到专利。可是这个大价钱,并不是我国的每一个制药企业都能支付得起的。更重要的是,新药必须有审批证书才能生产上市,无通过审批希望的中药处方,即使疗效再好,申请专利也毫无意义。不论经方、古方、新方都按西药的方法和要求提取活性成分的硬性规定,迫使中药开发首先考虑的是便于提取活性成分与通过审批,许许多多疗效特别好的复方、大方,则被拒于中药开发选项的门外。专利不仅保护不了这些处方的权益,还将使它在专利保护期满后变成免费午餐。对这些处方持有人来说,不去申请专利绝非仅仅是法律意识淡薄,更重要的却是被新药开发政策所迫。中药复方在中医临床上占据着绝对的优势,新药开发政策对复方特别是大方来说则是致命的打击。
韩国人在把中国人的药方变成自己知识产权的同时,还用行动告诉中国人:①牛黄清心丸的原方完全是按照中医的药理组成的,剂型粗糙仅仅给了剂型改进、产权转换以方便之机,该药的疗效与市场前景才是惹人动心的真正原因。②韩国人不仅认识到中医复方的疗效更好,还知道从成方成药入手既省钱省时间,成功的把握也更大。
时代在变迁,工业现代化造成的环境污染是空前的,且不说艾滋病、SARS都是前所未见的新病种,各种癌症、精神病也都成倍翻番。挖掘开发经方、古方居然重要,针对新环境、新病种研发新方新药更有现时意义。如何让适应新环境新病种的新方新药脱颖而出,更好地服务于社会又能确保自己的知识保产权不会被别人白白地拿走,这些问题已经到了非解决不可的时刻!
关于中药研发的几点建议
以西药方法研制中药的新药开发政策,难给土生土长的中药研制方法予公平竞争的机会。故笔者在充分考虑中药自身特点与国情后,作如下建议:
一、    降低院内中药制剂准入门坎
放宽审批限制,简化审批手续,对不具备制药条件的中、小型医院或卫生院、诊所,允许其通过制药厂承包生产院内制剂,从而让每一张疗效好、真正有价值的中药处方都有变成成药的机会。这将给临床医生带来新的希望,激励大家去创新,在创新中提高认识:想让自己的药方变成成药,变成知识产权,不在临床上下苦工夫是绝对不行的。如此,无疑将为第二步准字药的诞生扩大后备军。
二、按传统方法研制中药,取消部分“三致”试验
取消分离、提取活性成分等药理试验,不搞生物利用度和动力学测定……总之,在药理上摒弃所有西药研制方法的试验,只讲中药的五味四气、君臣佐使,只按中药药理和组方原则严格评审,但不完全排斥现代科学科技手段的应用,那就是保留现代的毒现试验以严把终末关。
再者,对“三致”试验需要重新考虑。长期服用的药才作慢性毒理试验。慢性病妇女原则上不宜生育,也就是说,怀孕的慢性病人自然不多,只要注明“孕妇忌服”就可省去“致畸”试验。西药研制方法是打乱物体的整体结构而提取其单体成份,容易导致基因突变是可以理解的。但中药作为一种生物体,构成生命本身必有相互依赖相互制约的机制,很难导致基因突变。何况在中医理论指导下应用,尽管“说不清道理”,却能有效地趋利避害,“致突变”试验也可省去,只保留“致癌”一项试验就可以。毒理试验是西药的研制方法之一,用它最后把关,只能提高新药安全性,不会改变中药传统方法研制程序。
如此,不仅大大地缩短了研发周期,几倍甚至几十倍地降低研发经费,还可把人力、财力集中在疗效上,从而大大地提高新药申请成功的机率,企业都有自己知识产权的新品种,进而为改型提供了更多更好的选择。只要专利保护把改型的权益也包括在内,知识产权就不会落到其人手里。
三、剂型改造与产品升级
根据自身设备、资金潜力与市场前景,像牛黄清心丸那样进行剂型改造与产品升级,严格按照它所需要的各种技术与试验条件进行研发。此类研发立项如在第二条建议中所获得的上市品种中挑选,不仅成功的把更大,还可大大降低原来因申请成功率太低而带来的投资风险,并有权以新剂型或新技术申请专利,其前身传统成药的剩余专利保获期限也未丧失。
四、提取有效单体
像青蒿素那样完全按照西药的研制方法纯化出单体有效成分,一律按照西药研发的条件与标准进行。这只能说是大量中药材、中药方剂以及前人经验为我国的西药研发者拓宽了药源,提供了方便,却不能说以西药的研制方法研发出新型中药。
五、设立“特需特办”制
即对申请治疗特殊病种而疗效特殊的新药以特殊的程序办理。特殊病种是指癌症、艾滋病、精神病或像SARS等突发的新型传染病。特殊疗效是指::①治愈现代医学还无法治愈的疾病。②疗效与某些西药相当甚至超过西药,如癌症晚期替代麻醉药止痛。③能治疗西医暂时还没有药物治疗的疾病。特办是指:①减少某些试验环节,如癌症晚期替代麻醉止痛药免做毒理试验。②降低临床实验例数,简化评审程序,如治疗突发恶性传染病的药。③降低动物试验的等级。特办必备前提是全方无一味剧毒、大毒之品,并且基本无配伍禁忌,符合中药组方、制作原则。
六、建立中药标准
如果把某项标准比作射击的靶子,与之接轨就是冲着靶子射击,打错靶子的射击只能得“0”环。世界至今还没有中药标准,在它制出之前,为中药与世界接轨所作的一切努力、拼搏,都是冲着“0”目标进行的。中国是中医药的发源地,中国人有责任、有资格、有能力承担起制订中药标准的重任,这个重任对中国人来说,不仅责无旁贷、义不容辞,还是刻不容缓的。
(《中国中医药报》2005/6/23)

[楼 主] | Posted: 2006-03-15 19:42 顶端
小土豆



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以前听一位教授讲,天津的天士力在美国做丹参的随机对照试验,结果有证据支持丹参确实给患者带来益处,可是样本量太少,美国方面希望继续做下去,但代价太高,天津就不得不退出。据说美国默沙东公司单科研人员就1000多人,每年的经费都是百万、千万美金的量级,一家制药公司就抵得上中国上千家的制药厂,如果这样玩,根本玩不起的。
  日本这个民族由于独特的地理环境,加上中西方文化的共同影响,形成了与中国窘异的民族性格特征,世人称之为“菊与刀”的精神。虽然中国人很不喜欢小日本,但不得不承认,小日本有许多厉害的地方,50多年前的日本三菱公司就可以建造航空母舰、零式战斗机去轰炸美国的珍珠港;如今的三菱公司旗下30多万人,企业计划已经做到了100年以后。同样在50多年前的侵华战争时期,冈村宁次参加一个颁奖仪式,冈村私下里问下级松田,最近有没有看书,松田说没有,太忙了,只顾着看中国地图了;冈村很不高兴,斥责松田,你难道比我还忙吗?我每天晚上都要看《孙子兵法》,学习中国人的军事思想(一个电视剧的剧情)……如果我们再不学学,还在那里参与煽动民族主义情绪,那我们将输得很难看。所以要尽量少说话,多做事。

[1 楼] | Posted: 2006-03-16 19:34 顶端
黄煌



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李其禄先生是十多年前的结识的朋友,是自学成才的基层中医,但学问很好,是中医的死硬派。但他是立足临床的,据说现在在上海用中药治疗精神病,已经出过专著。他关于中药研究开发的观点是很有道理的。但是,现在能认识到这些道理的人不多啊!特别是那些掌权的人。
[2 楼] | Posted: 2006-03-16 21:01 顶端
顾志君

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精神病治疗与忌口
                李其禄

 中医很讲究服药食忌。明代著名中医学家李时珍在《本草纲目·
服药食忌》中列举了28味服中药时需要禁忌的肉、鱼、菜、食,并明
确指出:“凡服药,不可杂食猪犬肉、油腻羹鲋、腥臊陈臭诸物”。
据此可以认为,中医强调忌口大体基于以下几种考虑:1、药物与食
物中的某些成分有相互制约的作用;2、高脂肪、高蛋白等难以吸收
的鱼肉等食物影响胃肠的功能;3、以腥臊味为主的食物中的某种成
分可激活已被抑制的致病因子;4、陈、腐、冷、滑之物易损伤胃肠
的吸收功能。
  笔者从长期的临床实践中深刻地体会到,鱼腥之物对精神病复发
的影响最大,肉类则次之,曾治一患者,精神正常后在邻居家中吃了
鲜鱼还不到3个小时就出现精神异常。另一患者用吐法治疗,精神正
常近4个月,吃鱼的当天夜里就感觉胸中不适,颇似当初发病时的感
觉。一位精神科医生亦谈到,有位病人在症状被控制七、八天的晚上
吃了一条鱼,次日又急性发作起来。加大用药剂量治疗好多天才得以
控制。
  有一位女性精神病患者,先用西药氯氮平、维思通等控制住症状,
续用吐法治疗15次,吐出痰涎6000多毫升,临床痊愈,停用所有药物。
半年后,在吃了蟹、蛇等鱼腥物的第二夜即开始失眠,第6天复发。
疑心妄想、频繁照镜子等症状相继出现,又用吐法治疗35次而愈。现
停药已近8个月,一切正常。
  以上所举虽系个案,但依笔者的经验,除了中西医共同主张禁忌
的茶与咖啡外,鱼、肉对精神、神经症的影响还是存在的。基于这一
认识,笔者治疗精神、神经症,一律嘱其忌食鱼腥一年以上,肉类三
个月以上,并强调其饮食应以清淡易消化为主,吐后最好以萝卜煮米
汤调养为佳,严禁食用炙灼厚味。
  中医认为“百病皆由痰作祟”。痰迷心窍则精神失常,顽痰存在
体内可导致强迫、抽动、多动等所谓的“怪症”发生。而痰的生成既
与喜、怒、惊、恐的七情及风、火、寒、温的六淫有关,又与气血、
饮食有关。中医有“鱼、肉生痰火”之说,而火旺又能生痰。可见鱼、
肉与精神、神经症的治疗有关。
  曾有文章指出“蛋白质摄取过多,可有脑损害,精神异常”。依
据是:摄取超过需要的蛋白质时,经过代谢后,会在人体的组织里残
留很多有毒的代谢残余物,进而引起身体中毒,酸碱度失去平衡(酸
度过剩),营养缺乏(一部分营养被迫排出),使尿酸积蓄。而肉、
鱼类,特别是牛羊肉属含嘌呤高蛋白膳食,在体内代谢后,可产生大
量尿酸。儿童精神病学家林节在《现代儿童精神病学·抽动障碍》中
说,抽动—秽语综合征患者的血液中尿酸增高。此外,澳大利亚精神
病学家Cade在用豚鼠做实验中发现,躁狂症患者的尿毒性较大,并发
现有毒物质是尿素。经过进一步研究,发现尿酸可增加毒性。在确认
后,终于研制成能降低尿酸的碳酸锂,并试用于临床。60年代中期,
碳酸锂治疗精神病被世界广泛接受。由此可见,尿酸与躁狂症及抽动
—秽语综合征有关,而蛋白质含量极高的鱼、肉则可产生尿酸。人类
对蛋白质的需求量和耐受量因人而异。因尿酸偏高而患病的人,即使
食用的鱼肉并不多,也可能已属超量摄取。


^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^
李其禄《精神病的中医治疗》
中国中医药出版社。1994,8-

[3 楼] | Posted: 2006-03-16 21:04 顶端
小土豆



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生物对某些元素的要求或耐受性是他们进化的结果。现在羊和牛在一起吃草,实际上他们所要求的矿物质非常不同。现代的牛需要大量铜,因为他们是在铜很丰富的欧洲和非洲地区进化的。而羊是在铜很缺乏的小亚细亚进化的。一般来说,我们对元素的耐受力与那些元素在地壳里的丰度成正比,这是不足为怪的。我们已经进化到这种程度,希望——在有些情况下其实需要——在我们所吃的肉类或纤维里积累着少量的稀有元素。但是,要是加大剂量,在有的情况下就加大一丁点儿,我们可能会很快去另一个世界。这类知识在很大程度上我们还是一知半解。((美)比尔•布莱森,万物简史,接力出版社,2005,224)
[4 楼] | Posted: 2006-03-18 15:02 顶端

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