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中药研发的新思路
[转]中药研发的新思路
——造一个“人工胃肠”来解决中药复方的提取问题
作者 李其禄
中医药是中华民族的瑰宝，是一个完整的医学药体系。如何应用现代高科技使中医药早日走向世界而又能确保其体系的完整性和特色，是中药现代化亟待解决的一个大课题。
新思路的起因
现代新药研发已认识到中药的成分十分复杂，每一味药都有几十种以上的化学物质，也知道复方的成分更复杂，现在还无法弄清十几味中药配合在一起究竟又产生了哪些新的化学成分，所以，又把希望寄托在中药指纹图谱上，但在现阶段，指纹图谱在药品质量稳定性与可控性方面的作用虽领先，但在药效方面还发挥不了作用，更无法弄清中药药理与中药组方原则。
中药药理主要是指五味四气、升降浮沉与归经。治病机理是以药性之偏，以矫正人体之偏，使之抵于平衡。“五味之入胃，各归其喜攻”则是药物归经的原则，每一味药物的主治功能多与它的五味四气和归经有关系。组方原则强调君臣佐使与相须、相使、相畏、相反的配伍禁忌，这对发挥整体效应、降低某些药物毒性、提高安全性都有重要意义。现代科研手段还无法弄清中药的四气与升降浮沉是什么，不知道它们与被分离、提取到的有效成分到底有没有关系。现代药物动力学虽比中药的五味归经等药理更清晰、更精确，但其清晰度、精确度是建立在对试验品成分明了的基础之上的。对于尚未查清的成分，药物动力学的测试则无从做起。
某些“拆方”研究虽然证明了中医组方原则能提高疗效和降低毒性，与君臣佐使、相生相克的理论相一致，但却搞不清相生相克的药物结合后产生了什么样的新物质，才使疗效提高与毒性降低的。
正是这一切，才迫使绝大多数的中药复方在新药研发中集体“下岗”的。
尽管明知以提取单体有效成分的方法研发中药对中医不利，但人们仍然高举中药现代化大旗，大步前进，大有一发不可收拾之势，这与中医药整体性不容分离正好背道而驰。为使这两者从互不相容走向统一，必须改变思维模式。“人工胃肠”吸附提取法的构想，就是由此产生的
“人工胃肠”的优越性和研制成功的可能性
药味有限而药方无限。无限的中药复方才是中医也是中国的真正优势，绕开自己的优势而在单味中药中寻找单体有效成分研制新药，想在众多慢性疑难顽症的治疗上取得突破，显然不现实。该构想就是要确保中医药体系的完整性，让高科学新技术为我所用，与之融为一体，充分发挥中医药的最大优势，让世人真正认识中医药。传统中药主要是以口服为主，其有效成分则是通过胃肠吸收而后进行血液循环才发生药效作用的。而能够被吸收进“血液循环”的有效成分，必定是细小的化学成分，不是较大的分子颗粒。“人工胃肠”是把“血液循环”改换成“接受器”。现在所用的提取法，绝大部分是针对某一种或某几种明确的有些成分实施的，就连被誉为可以用于复方提取的大孔树脂吸附法，也未能超过这一原则。就是说，从西方学来的一切提取方法，只能提取到自己想要的东西，对于中药特别是复方中更多的成分却无法提取。
胃肠道的吸收功能可以说是来者不拒。中药通过口腔进入胃肠后，只有被吸收进入血液循环才能发挥疗效，才是有效成分，是中医所说的精微；不能被吸收的则不起疗效，是糟粕。也就是说，不管是单方、复方或十几味甚至几十味的大方，不管每首药方中各含有多少种有效成分，不管四气五味、升降浮沉属不属于物质或者属于什么物质，也不管君臣佐使、相生相克的配伍关系又使每首药方各产生了哪些新的有效成分，但是只要有疗效，就是精微，就都能被胃肠吸收。这是现行的任何一种分离、提取方法都无法做到的。一句话，只有胃肠的消化吸收功能才是中药特别是各种复方最完全、最理想的“提取工具”。
“人工胃肠”到底能不能造成？如何确保“人工胃肠”的消化吸收功能与真胃肠完全一致？显然，这是一项很大的系统科研工程，绝是不一件轻而易举的事。但是，我们也应看到有利的一面，一是在有了电镜、计算机的今天，我们对胃肠超微结构的观察、认识、理解比以前任何时期都更全面，更真实，虽对消化吸收的机理还没有完全搞清，但压力会逼着我们设法搞清尚未完全搞清的剩余部分。二是现代高科技在医学领域里的广泛应用，不仅很早就造出了“人工肾”，据报导还有人正在造“人工子宫”，可见在高科技发展日新月异的今天，一定会应验那句话：世上只有想不到的事，没有做不到的事。相信只要组织联合攻关，造出“人工胃肠”就大有可能性。中国人有志气，有能力 ，“天”都上去了，又何在乎“人工胃肠”？三是“人工胃肠”能把现代高科技与古老的医学体系融合为一体，促使两者由互不相容走向统一，其意义之重大，绝不是一般科学项目可以比拟的。笔者是搞临床的中医，既没有搞“人工胃肠”的科研本领，更没有这份经济实力，只好把自己的构想公开，让有能力的人来完成。不错，这将是一笔大投资，也不是短期之内可以完成的，但是，研制“人工胃肠”就是研制“中药万能提取器”，成功了就是从根本上解决了总体问题，这与每研制一种新药、提取一种成分就要换一种设计方案是不可同日而语的。我国现有中医药方10万多首，还有流传在民间的秘方和广大临床中医师的经验方，其中凡是被认为有开发价值的内服方，都可以用“人工胃肠”来提取，其经济价值不必细算，只提醒大家回忆：韩国人只把我国的牛黄清心丸进行了一下改型，就花了1000万元人民币！其实更大的价值远在经济之上，那就是可以保障中医药不会走上“废医存药”的结局。
变更“人工胃肠”的配套“工序”，体现真正价值
有了“人工胃肠”，并不等于解决了所有问题，因为药物有效成分的提取仅仅是新药研发中的一道“工序”，如果“配套”的“工序”依然采用现代新药研制的方法，“人工胃肠”的意义就要大打折扣。换言之，要想让“人工胃肠”的构想功能不走样，就必须进一步更新思维模式，牢记一切现代高科技手段只能为我所用、不能牵着我们鼻子走；牢记中医药的整体性不容分离，却不拒绝吸纳新时代的科技知识。
中西药对安全性、有效性、稳定性和可控性在新药研制中的重要性有着相同的认识，但是在获取安全性、有效性的证据方面，所采用的方法与途径上却大不相同。西药研究药物生理、药效和毒理的试验，都是先从动物开始的，一切都以动物的实验结果为依据。但是，因为在动物身上试验有效的药物用在人体中却很少有效，无效试验远远大于有效，所以药效学研究是新药研制中一道相当昂贵的“工序”；再者，由于用西药研制方法研制中药主要是提取、纯化单体物质，完全改变了生物体的原结构，不管药效还是毒性，都成了未知数，在药效试后再进行严格的毒理试验是完全必要的。如果拿这两道“工序”所需的人力、财力与“提取工序”所需的人力、财力相比，那么后者的价值就大大地降低了。可见“人工胃肠”不能再用西药研制的配套“工序”，这就需要在中药的自身找出路。
中成药处方是在个体疗效的基础上不断扩展用药人群而成的，历史上中成药的“审批权”就掌握在医师的手里。就是说，中药处方来源于人体用药实践，而非动物实验结果。依据的是五味四气、升降浮沉、归经、炮制、上、中、下三品等中药药理和君臣佐使、相生相克、十八反、十九畏等组方原则。有人只看到我们的人体用药实践太泛化，太拢统，远远不能与动物试验的具体性、精确性相比拟，却不肯换一个角度想一想，人体实践与小白鼠实验到底谁有价值？有人只承认动物实验数据，却不承认有些中药处方在漫长的历史上所实践的人次，何止是几千万次、几亿次？试以理中丸、四物汤、四君子汤、六味地黄丸为例，如果按原方应用，相信大家都会承认它们是安全有效的。但是，如果有人应用西药提取单体有效成分的研究方法来把它们开发成新药，那么，要它在药效、毒理上按照动物实验的“工序”进行各项试验,自然在情理之中。换言之，如果用“人工胃肠”来“吸收”——提取这几首药方的有效成分，除了原来的“黑、大、粗”外形有了变化与疗效因为“精纯”而有所提高之外，其余则与原方没有什么不同。对它，如果仍然硬要进行药效与毒理试验，那就完全是多此一举！
这个例子提示我们：以西药研制方法研制中药的多种配套“工序”，主要是在提取物获得之后进行——完全是把研制西药的老办法照搬过来；而用“人工胃肠”研制新药，主要配套“工序”则要在“提取”之前实施——延续了几千年的传统中药理论和成药研制经验才使这样做变为可能。这样的“工序”排列是由于各自不同的医药学体系所决定的，正因“工序”不同，才能让“人工胃肠”的价值真正地体现出来。
“人工胃肠”不可或缺的配套“工序”
一、提取前期
中药西制的药效如何主要取决于研制者在提取物中是否筛选到了“最有效”的成分和纯化的程度；而传统制成的中药疗效，则关系到多个方面，一是药材是否地道、按时采挖和依法炮制，二是组方者的组方技巧，三是应用者“辨”出的证与药方的功能是否一致，四才是药材的品种问题。可见与疗效关系重大的前两条，都是“人工胃肠”提取之前必须完成的“工序”。
1、一定要按药方选用地道的药材，确保在规定季节采挖，一定要按药方要求一一依法炮制，绝不能因为化学成分一样就把“当归身、当归头、当归尾”视为一种药材。如果把不住这头一道“工序”关口，再好的处方，在疗效上也会打折扣。在这道“工序”中，许多方面都可以借鉴现代科技知识来控制。有必要对用于制造成药的药材制定出中药材标准。
2、组方技巧、药方价值要靠临床疗效来检验，流传越广的越有价值。政府应该出面组成中医药专家组，从大量的经方、古方、经验方中，根据疗效与中药药理、毒理、组方原则，筛选出若干基本方，免除药理、药效、毒理等一切西药方法的实验，不经新药审批程序，由药厂采用“人工胃肠”的提取方法，制成现代剂型的新药直接上市。
3、如果把临床上自拟处方或随证化裁视为中医师职业上的权力，就说明他有权在此基础上“不断扩展用药人群”。院内制剂是“不断扩展用药人群”的一种形式，也是中药成方形成的一个过度期。药方疗效一般的，用药人群不可能再扩展，疗效奇特的，用药人群将会不断地扩展下去。当用药人群扩展到足够例数的时候，既可按传统剂型申报第三类新药，也可先用“人工胃肠”提取再申报新型剂新药。总之，降低医院中药制剂门槛，简化审批手段，既是中医药健康发展的必须，也是对中医师职业权力的尊重。
4、相信中药药理、配伍禁忌在传统成药研制上的科学性，相信“人工胃肠”提取后虽使方药的面目全非却未改变原来的药性和配伍关系，因此：①对于第三类新药的评审，可以免报“与主治功能有关的主要药效学资料”；②按中药理论药方中没有毒性药、且不违反中药配伍禁忌的，可以免除毒性试验。③对于获得准字批号而上市三年以上没发现质量问题的第三类传统剂型新药，如果想用“人工胃肠”提取法而改型的，可以按照“基本方”对待。对这3点，不管西医如何看待它，但在中医人的眼里，只是恢复中药研制的本来面目。
二、提取后期
只要真正在源头上把好关，提取后的问题，就不难处理了。
1、稳定性和可控性问题：①院内制剂可以不做。②第三类新药属于传统剂型的，仍以传统的经验制定，不管国际上如何评价，中国老百姓认可就行。把省下的钱通过药价让给老百姓，一定会受到老百姓的欢迎。③经过“人工胃肠”提取研制的新药可采用中药指纹图谱等现代科技测定，但要在新药评审已经通过但还没有发给批准文号之前进行。如此，既可使上市的新药在稳定性、可控性方面有较高的标准，还能避免给申报者造成不应有的经济损失。指纹谱图谱的测定成本虽高，但比起药效学等方面的费用还是低得很。
2、用药问题：在药品说明书上做文章，以避免或降低辨证与药品主治功能不符的问题，既可把药品所适应的“证”说得形象具体，还可以配上彩色舌质舌苔照片，特别是系列中药，此法更有意义。
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[楼 主]
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Posted: 2006-03-18 20:24 |
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